Tryptamines as Ligands and Modulators of the Serotonin 5‑HT2A Receptor and the Isolation of Aeruginascin from the Hallucinogenic Mushroom Inocybe aeruginascens

Aeruginascin, a natural product from the hallucinogenic mushroom Inocybe aeruginascens, was isolated and identified as 4-phosphoryloxy-N,N,N-trimethyltryptamine, the quaternary trimethylammonium analog of psilocybin. Synthetic aeruginascin matched the isolated sample in all aspects. The mushroom alkaloids norbaeocystin and baeocystin were also synthesized, and a new synthetic route to 4-hydroxy-tryptamines was explored. A series of tryptamines with diverse N-terminal substituents was synthesized to examine binding to serotonin receptors. Most compounds showed nanomolar binding affinities for 5-HT1A, 5-HT2A, and 5-HT2C receptors. In functional 5-HT2A IP accumulation assays, most acted as antagonists or partial agonists.

Study at a glance

Abstract

Aeruginascin ist ein Naturstoff aus dem halluzinogenen Pilz Inocybe aeruginascens. Die Substanz wurde isoliert und als 4-Phosphoryloxy-N,N,N-trimethyl-tryptamin identifiziert. Aeruginascin ist das quartäre Trimethylammonium-Analogon der halluzinogenen Substanz Psilocybin. Synthetisches Aeruginascin war in allen Aspekten identisch mit der isolierten Probe. Zusätzlich wurden die Pilzalkaloide Norbaeocystin und Baeocystin synthetisiert und es wurde ein neuer synthetischer Zugang zu 4‑Hydroxy-tryptaminen untersucht.Des weiteren wurde der Einfluss N-terminaler Substituenten von Tryptaminen auf die Bindung an Serotonin-Rezeptoren untersucht. Dafür wurde eine Serie von Tryptaminen mit einer breiten Auswahl strukturell unterschiedlicher Substituenten an der Amino-Gruppe synthetisiert. Die meisten Substanzen hatten Bindungsaffinitäten im nanomolaren Bereich für den 5‑HT1A-, den 5‑HT2A- und den 5‑HT2C-Rezeptor. In funktionellen 5‑HT2A IP-Akkumulations-Assays verhielten sich die meisten dieser Verbindungen als Antagonisten oder partielle Agonisten. Einige Verbindungen zeigten eine biphasische Dosis-Wirkungs-Beziehung. Teilweise übertraf die Wirkung bei höheren Konzentrationen sogar die des natürlichen Agonisten Serotonin. Zusätzliche Experimente zeigten, dass dieser Effekt vermutlich durch nicht-kompetitive, positiv allosterische Modulation des 5‑HT2A-Rezeptors bei höheren Konzentrationen verursacht wurde. Diese Resultate deuten auf eine neue unabhängige regulatorische Bindungsstelle am 5‑HT2A-Rezeptor hin. Im Gegensatz zu einer früheren Veröffentlichung zeigte die Leitsubstanz N‑(4‑Brombenzyl)-5‑methoxy­tryptamin nur eine geringe Affinität für den 5‑HT2A-Rezeptor und verhielt sich als Antagonist.